盘点| 肠癌15个新小分子和新靶向药物

03KRAS有效如此一来分功能

RAS基因是年所被注意到的一种不可或缺的致肿瘤基因，其基因不存在于大约30%的全人类骨脾之中，是全人类骨脾最罕见的致肿瘤基因基因。在 RAS 表亲之中，KRAS是 RAS 的三个甲改进型之一，且相比于其他两种 RAS甲改进型更加易显现基因，在单独病变之中较为罕见，长期以来 KRAS 长期以来是精准病人努力攻克的有效如此一来分，最主要端粒酶 KRAS 蛋白质本身、或其翻译后本体上、膜由此可知位、蛋白质质-蛋白质质相互抑制作用及 RAS 上游接收器地下通道。但针对 RAS 基因意图之中的大多数本土化合功用开发都失败了，直到 KRASG12C 诱导剂问世。近来，研究成果的不断深入为端粒酶 KRAS 病人骨脾提供了最初的不太有可能，KRAS 诱导剂的开发也因此得到了显着的成效。研究成果注意到，KRAS 蛋白质作为小分子开关与此意味著抑制作用：它积极响应上游 EGFR 细胞内并缓冲上游 MAPK 和 PI3K/mTOR 地下通道，最终支配细胞会死亡、分本土化和活过。SOS1 是 KRAS的不可或缺腺嘌呤互相交换特寡病态（GEF），它在其催本土化剂建构位点建构并细胞内 GDP 建构的 RAS表亲蛋白质，从而有效地 GDP 与 GTP 互相交换。除催本土化剂位点部份，SOS1 还可以在变构位点与GTP 建构的 KRAS 建构，从而增过关斩将其 GEF 功能，构如此一来正反馈缓冲功能。SOS1 的损耗或其 GEF 功能的特由此可知遗传失活已被证明会减少携带 KRAS 基因的骨脾细胞会的活过率。KRAS 基因在骨脾之中基因有几种主要的甲改进型，除 G12C 部份，还有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白质的第 12 个或第 13 个氨基酸暴发了特殊基因，从而导致一个过关斩将致肿瘤基因。KRAS-G12C 基因所指 KRAS 蛋白质序列的第 12 个氨基酸，从情况下的甘氨酸（E-为 G）基因如此一来了谷胱甘肽（E-为 C）。如此一个小小的变本土化，就让这个基因功能全然失控，引致细胞会肿瘤变。G12C 基因甲改进型占 RAS 总基因百分比在非小细胞会前列腺肿瘤为 13%，在手膀胱肿瘤为 3%～5%，其他众多单独病转为 1%～2%。KRAS 是理想的抑制肿瘤有效如此一来分，曾被专指“骨脾端粒酶止痛的圣杯”。端粒酶 KRAS G12C 诱导剂可以通过诱导核胺酸互相交换的重最初细胞内，将肿瘤蛋白质捕获在非活病态稳定状态，降至显着诱导骨脾的效果。基础科研人员和癌症的医院正在倡议，希望另辟针对其他 KRAS基因体的端粒酶病人。继 G12C 之后，G12D 将会如此一来下一个被突破的 KRAS 基因甲改进型，其之中在手膀胱肿瘤占12%，大肠肿瘤占 36%，非小细胞会前列腺肿瘤占 4%。

04MET有效如此一来分功能

糖蛋白上皮转本土化特寡病态（MET）UTF-制备的蛋白质 c-MET，是一种可以与骨脾会栖息于特寡病态（HGF）建构的特寡病态乙胺嘌呤。c-MET 地下通道情况下表示时可有效地许多组织的分本土化与修整，当表示或缓冲寡最常时则可有效地骨脾细胞会的再生与移出。MET 地下通道寡最常细胞内不存在于诸多单独病变之中，最主要脑病变、白血病、在手膀胱肿瘤、肝肿瘤、背部肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿瘤、皮肤肿瘤、前列腺肿瘤及软许多组织肉病变等。MET地下通道的寡最常细胞内可以通过非 HGF 反之亦然功能暴发，主要最主要 MET 14 内含子弹跳基因、MET 为了将、重排和 MET 蛋白质过表示等。现在视为，MET 低程度为了将和 14内含子弹跳基因是 2 种可病人的变寡，在非小细胞会前列腺肿瘤患儿之中暴发率大约 5%。癌症上的 MET 诱导剂分为 2 大类：单糖嘌呤诱导剂和单克隆抑制体。单糖乙胺嘌呤诱导剂最主要卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及以部份多有效如此一来分嘌呤诱导剂。低度胺类的 MET 嘌呤诱导剂早已纳斯达克的有美国 FDA 批文安德森该公司的特泊替尼（Tepotinib）和普利该公司的莫拉替尼（Capmatinib），用以病人 MET 14 内含子弹跳基因的非小细胞会前列腺肿瘤。另部份，贝尔的子公司杨森该公司开发针对 c-MET/HGFR 和 EGFR的双特寡病态抑制体 Amivantamab，被声称在 MET 为了将亚组患儿之中比 TKI 耐止痛 EGFR 基因的非小细胞会前列腺肿瘤患儿之中活病态更加过关斩将；除用以病人 MET 为了将，Amivantamab 也用以病人 EGFR 20 内含子插入基因的非小细胞会前列腺肿瘤。

05RET有效如此一来分功能

RET 基因设于 10 号线粒体的长臂上，UTF- RET 蛋白质。它归属于特寡病态乙胺嘌呤，在情况下脊脾元、交感脊脾和副交感脊脾节、肿瘤 C 细胞会、骨脾脾细胞会、乳头生殖细胞会都有表示。RET 蛋白质再造后会细胞内上游的接收器地下通道（涵盖 RAS、ERK、PI3K、AKT 等），引致细胞会死亡、迁离和分本土化。RET 基因寡最常可展现出为混合和基因两种不可或缺作法，在多种骨脾之中都有暴发，但在相异的骨脾之中，RET 基因或混合的暴发率相异。1%～2%的非小细胞会前列腺肿瘤患儿暴发 RET 基因混合，超过 50%的肿瘤脾都为肿瘤患儿暴发 RET 基因点基因，10%～20%的乳突肿瘤肿瘤患儿暴发 RET 基因混合。此部份，在在手膀胱肿瘤、白血病、大肠肿瘤和其他乳肿瘤之中也检视到 RET 基因基因，而在暴发耐止痛的 EGFR 基因非小细胞会前列腺肿瘤患儿之中也检视到 RET 混合。现在 FDA 批文礼来该公司的纳普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石止痛业的阿拉尔替尼（BLU-667）两款胺类 RET 诱导剂用以病人如此一来人移出病态 RET 混合阳病态非小细胞会前列腺肿瘤。2021 年 3 月阿拉尔替尼授予之华南地区 NMPA 批文，作为国家一类最初止痛用以接所致过含铂疗程的 RET 混合非小细胞会前列腺肿瘤患儿的病人，如此一来之华南地区第一个获批的低胺类 RET 诱导剂。TurningPoint Therapeutics 该公司发布了其开发的第二代 RET 端粒酶止痛 TPX-0046 的全面病态癌症研究成果都为本，都为本显示 TPX-0046 对曾接所致过 RET 端粒酶病人的患儿有一由此可知功效。

06ROR1有效如此一来分功能

Ⅰ改进型特寡病态乙胺嘌呤都为寡妇特寡病态（ROR1）是 ROR 特寡病态表亲之中的串连小小分子，作准备细胞会数间接收器交流、胞内接收器转导等每一次，缓冲细胞会死亡、分本土化和移出。在生殖时，它通过细胞内 Wnt 接收器地下通道的接收器传输，在多种生理每一次之中与此意味著不可或缺抑制作用，最主要缓冲细胞会分裂、再生、迁离和细胞会趋本土化病态。ROR1 在受精卵和女婴发育阶段低度表示，在儿童和如此一来人阶段显着下降，但在多种消化道骨脾和单独病变之中却显着提低。低度表示 ROR1 的消化道骨脾最主要 B 细胞会慢病态淋巴细胞会白血病（CLL）、急病态淋巴细胞会白血病（ALL）、非霍奇金淋巴病变（NHL）和脾亦同消化道骨脾。在单独病变之中，表示 ROR1 的乳肿瘤多种类改进型最主要白血病、前列腺肿瘤、大肠肿瘤、卵巢肿瘤等多种乳肿瘤。ROR1 主要通过两种种系统与骨脾暴发蓬勃发展方面，有效地骨脾肿瘤会发育和上皮数间充质转本土化（EMT）。骨脾肿瘤会是骨脾之中更加有着肿瘤会相异之处的肿瘤会，它们通最常对疗程止痛功用有着更加低的耐止痛病态。而 EMT 每一次让细胞会的改进型态从上皮细胞会的改进型态转本土化为抑制抑制作用的改进型态，让它们更加具摧残病态，有效地乳肿瘤的移出。ROR1 被视为是在消化道骨脾和单独病变病人行业非最常有潜力的有效如此一来分，在生殖每一次之中以低程度表示而在如此一来人许多组织之中被诱导，作准备宫内发育每一次之中的分本土化、再生、迁离和活过，在缓冲受精卵肌肉和骨骼发育之中有着不可或缺意义；在多种恶病态骨脾之中过表示，它通过细胞内细胞会活过接收器地下通道，特别是 Wnt 接收器地下通道，在骨脾暴发之中与此意味著不可或缺抑制作用。

07EGFR有效如此一来分功能

黏膜栖息于特寡病态特寡病态（EGFR）是一种串连膜糖蛋白质，为乙胺蛋白质嘌呤 ErbB 特寡病态表亲的如此一来员，该表亲还最主要 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 特寡病态的细胞内暴发在特寡病态黏膜栖息于特寡病态（EGF）配上位，如与 EGF 或转本土化栖息于特寡病态 α（TGFα）建构后，这些配上位会招致在手构变动引致两种特寡病态二聚本土化。在这一每一次之中，嘌呤残基诱导乙胺官能团，通过上游接收器内皮细胞地下通道引致细胞会死亡的增过关斩将和增生精神上。EGFR 表亲如此一来员通过特由此可知的驱动基因或基因为了将作准备多种恶病态骨脾的暴发和蓬勃发展，特别是 NSCLC、胶质母细胞会病变、在手膀胱肿瘤、白血病和卵巢骨脾。大多数基因的EGFR 可暴发自体丝氨酸本土化，而不举例来说配上位的建构，从而在手构病态细胞内了嘌呤的活病态。例外的是，EGFR 基因暴发于嘌呤残基，即 EGFR 内含子 18 到内含子 21，以北美国人 NSCLC 患儿为罕见；其之中，EGFR L858R 点基因和 19 内含子缺陷基因是最为罕见的基因多种类改进型，大约占 EGFR 基因的 90%。此部份，EGFR 基因为了将也很罕见，研究成果声称，低达 50%的 CRC 和 NSCLC 不存在 EGFR 基因拷贝数显着增加。因此，这些基因可引发接收器转导地下通道上游抑制增生 Ras 接收器内皮细胞级联的寡最常细胞内，进而引致细胞会死亡不所致支配和细胞会增生暴发精神上。现在抑制 EGFR 止痛功用主要最主要单糖乙胺嘌呤诱导剂（TKI）和抑制 EGFR 的单克隆抑制体（mAb）。单糖 EGFR TKI 与 ATP 竞争建构 EGFR 乙胺嘌呤的细胞会内催本土化剂残基，从而诱导 EGFR 自身官能团和上游接收器内皮细胞。意味著，抑制 EGFR 单克隆抑制体通过与 EGFR 的细胞会部份残基建构，来受阻配上位诱导的 EGFR 乙胺嘌呤再造。近来，双抑制与 ADC 的开发使这个定格有效如此一来分愈来愈所致关注。

08Claudin18.2有效如此一来分功能

紧密连接蛋白质（Claudins）年所由美国康乃尔大学的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先注意到并命名，Claudins 出自于希腊语 claudere（停止常用），声称这些蛋白质质有着屏障抑制作用。Claudins 是一种单糖（20～24/27kDa）四次串连小小分子，广泛不存在于从硅藻到全人类的许多生功用之中。它们都有着非最常相似的在手构，n 尾端和 c 尾端原则上设于细胞会质之中，由一排排蛋白质质粒状组如此一来紧密连接，这些蛋白质粒状过渡到年终的纤维，将相邻细胞会数间的空隙封闭上，只受限制水小分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大小分子功用质不足以绕过，Claudins 作准备机细胞会路旁通透病态和电导的缓冲。CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白质表亲的如此一来员，全因 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种寡构体。CLDN18.2 蛋白质的表示有着许多组织特寡病态，在情况下生理稳定状态下，CLDN18.2 只能在胃黏膜上已分本土化的上皮细胞会之中表示，在其他的身心健康许多组织之中原则上无表示；但在肝肿瘤、大肠肿瘤低表示，白血病、白血病、肝肿瘤等临床表现恶病态骨脾之中表示也较低。同时，Claudin18.2 基因也会显现寡最常细胞内，低度胺类、稳由此可知地表示于特由此可知骨脾许多组织，作准备骨脾细胞会的再生分本土化和迁离，这使其如此一来潜在的抑制骨脾止痛功用有效小分子有效如此一来分。现在，在世界内上针对 Claudin18.2 为有效如此一来分的电子产品多种类改进型最主要单克隆抑制体、双特寡病态抑制体、CAR-T 细胞会医学上和 ADC。

09DDR1有效如此一来分功能

柱状残基特寡病态（DDR）是一种脂质细胞内的特寡病态乙胺嘌呤，在缓冲细胞会的改进型态暴发、分本土化、再生、黏附、迁离、摧残和上皮细胞便是等不可或缺每一次之中与此意味著不可或缺抑制作用，主要在药剂多种许多组织的黏膜细胞会之中表示。DDR1 和 DDR2 的低表示或者基因与多种恶病态骨脾有关，而且 DDR 过表示与骨脾淋巴在手移出显着方面。DDR1 是解救自体细胞会临近骨脾的不可或缺蛋白质；诱导 DDR1 的表示可以减少骨脾微环境（TME）之中的自体诱导抑制作用，将会如此一来骨脾自体病人的最初化学合成。研究成果注意到，在骨脾蓬勃发展每一次之中，DDR1 可以使细胞会部份上皮细胞（ECM）转为低度全局的稳定状态，就像在骨脾周遭包覆上一层“铁丝网”，受阻自体细胞会常为及其装甲车辆骨脾细胞会的抑制作用。在 TNBC 肠道模改进型之中敲除 DDR1，可以有效地骨脾内 T 细胞会的常为，并能诱导骨脾的栖息于。因此，敲除 DDR1 基因或通过诱导 DDR1，无论如何受阻骨脾的抑制自体监控的并能，让自体细胞会如此一来功带入骨脾装甲车辆骨脾细胞会。癌症前研究成果提示，DDR1 诱导剂在肝肿瘤、白血病、在手肠膀胱肿瘤、肝肿瘤、食管肿瘤和NSCLC 患儿举例的骨脾植入肠道模改进型（PDX）之中展现出出广泛且不过关斩将的抑制骨脾活病态。

010FRA1有效如此一来分功能

FOS 方面抑制原 1（FRA1）归属于 FOS 蛋白质表亲，主要与 JUN 表亲蛋白质过渡到 AP-1复合功用，从而与此意味著抑制作用。特寡病态特寡病态复合功用 AP-1 是在生功用每一次之中缓冲基因特寡病态的不可或缺因素，多种骨脾方面基因表示所致 AP-1 细胞内；作为特寡病态特寡病态 AP-1 表亲如此一来员之一，原肿瘤基因 FRA1 在骨脾的暴发和蓬勃发展方面随之所致到关注。FRA1 的缓冲暴发在特寡病态和翻译后本体上的程度，主要本体上作法是官能团。FRA1 主要所致单倍体原细胞内的蛋白质嘌呤接收器转导种系统细胞内，并且由不依赖泛素的蛋白质酵素体副产物。研究成果声称，FRA1 在许多骨脾之中寡最常表示并与此意味著方面抑制作用，因靶器官而寡；可以直接影响细胞会的多种生功用学功能，如骨脾再生、分本土化、摧残和增生。FRA1 在白血病、前列腺肿瘤、大肠肿瘤、前列腺肿瘤、鼻咽肿瘤、肿瘤肿瘤和其他骨脾之中过表示，但其在骨脾暴发、蓬勃发展等每一次之中的实际抑制作用，以及与其他接收器地下通道两者之数间的关亦同仍不清楚。

011IL-15有效如此一来分功能

白细胞会介素 15（interleukin 15，IL-15）是一种 T 细胞会栖息于特寡病态。IL-15 对 T 细胞会有着本土化学趋本土化抑制作用，循环的淋巴细胞会归巢至部份周淋巴在手，诱导淋巴细胞会暴发增生，并有效地 T 细胞会的再造再生，诱导导致细胞会口服 T 细胞会（CTL）；IL-15 除能够有效地记忆病态 CD8+T 细胞会的导致，而且在维持毒素记忆病态 CD8+T 细胞会的数目上也起着至关不可或缺的抑制作用；IL-15 在 NK 细胞会的再造与再生之中也起着不可或缺抑制作用，在过表示 IL-15 的肠道毒素，NK 细胞会的数目则明显增加，并能增过关斩将自体反应会。此部份，IL-15 在 DC 细胞会及巨噬细胞会的功能如此一来熟之中也客串不可或缺剧中。IL-15 能够有效地 DC 细胞会表示共刺激特寡病态及IFN-γ，提低 DC 细胞会再造 CD8+T 细胞会及 NK 细胞会的并能，IL-15 的抑制骨脾效应主要是通过有效地 CD8+T 细胞会和 NK 细胞会的再生及再造。在多种试验中动功用骨脾模改进型，最主要LA795 肝腺肿瘤、黑素病变（B16，B78-H1）、MC38 白血病、肝肿瘤和淋巴病变之中，借助于 IL-15 病人原则上可以有效地骨脾复苏，减少骨脾移出，提低活过率。

012NTRK有效如此一来分功能

原肌球蛋白质特寡病态嘌呤（TRK）是可缓冲哺乳动功用脊脾亦同统脊脾细胞会的过关斩将度与年终病态的特寡病态乙胺嘌呤表亲，最主要 TRKA、TRKB 和 TRKC三个甲改进型，分别由脊脾摄取特寡病态特寡病态乙胺嘌呤（NTRK）基因之中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 UTF-。TRK 蛋白质细胞会部份域在手构类似，但配上位相异：TRKA 与脊脾栖息于特寡病态（NGF）建构；TRKB 与脑源病态脊脾摄取特寡病态（BDNF）和脊脾摄取特寡病态 4（NT-4）建构；而 TRKC 与脊脾摄取特寡病态 3（NT-3）建构。这些蛋白质通最常在脊脾亦同统之中表示，但当所致到过多诱导细胞内后，TRK 暴发官能团并细胞内上游的接收器地下通道，最主要 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终引致骨脾的暴发。NTRK 混合是现在首个被注意到并被认可的全肿瘤种共发的可用止痛基因基因，由NTRK 基因表亲与其他基因混合所致，是一种罕见的有效如此一来分，在低加索人种的非小细胞会前列腺肿瘤患儿之中检出率只能大约 0.2%，在所有乳肿瘤之中的检出率也原则上大约 0.5%；尚待之华南地区老年人的流行病学统计都为本，但在手构上检出率也非最常低，是屈指可数的“罕见有效如此一来分”。罕见骨脾如前列腺肿瘤、白血病、在手膀胱肿瘤、类似乳腺分泌病态肿瘤（MASC）、肿瘤肿瘤、大肠肿瘤及各种肉病变等原则上不太可能暴发，其暴发率

013PRMT5有效如此一来分功能

蛋白质质精氨酸酵素甲基移出酵素 5（PRMT5）是一种有着癌症潜力的表观遗传有效如此一来分，它作为主要的Ⅱ改进型精氨酸甲基移出酵素，在哺乳动功用的细胞会核和细胞会质之中原则上有表示，可以甲基本土化组蛋白质和多种非组蛋白质。PRMT5 可与线粒体便是蛋白质 SWI/SNF 及核小身改进型构和组蛋白质扶乙胺酵素过渡到线粒体便是蛋白质，并甲基本土化本体上多种乳肿瘤方面基因和特寡病态特寡病态，进而细胞内特由此可知靶基因的表示。研究成果注意到，PRMT5 在许多多种类改进型的乳肿瘤之中调高，最主要淋巴病变、前列腺肿瘤、白血病和在手膀胱肿瘤等。此部份，PRMT5 也可以诱导一些抑肿瘤基因的特寡病态，最主要致病变病态诱导特寡病态、非移出病态基因、上皮母细胞会病变表亲和程序病态细胞会死亡。因此，PRMT5 无论如何是一个病人乳肿瘤的潜在有效如此一来分。

014RSPO有效如此一来分功能

特寡病态顶部柱状后端反应会蛋白质（RSPO）是一组最初改进型分泌改进型蛋白质，该表亲由 4 种典改进型的全人类分泌改进型蛋白质组如此一来，作准备细胞内毒素部份定格的 Wnt-β-便利商店蛋白质（β-catenin）接收器地下通道。Wnt 接收器地下通道是一种古老的、进本土化保守派的地下通道和复杂的蛋白质质抑制作用网络，Wnt 种系统基因有时候与全人类生殖、乳肿瘤及其他疾病有关。Wnt 与细胞会膜上 Frizzled（FZD）特寡病态建构后使上游基因开始特寡病态，产功用最主要 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，与细胞会周期方面。多个环节可缓冲 Wnt 接收器地下通道，如 RSPO 蛋白质表亲的如此一来员通过稳由此可知膜上 FZD 特寡病态来增过关斩将细胞会对Wnt 配上位的反应会并能，这一功能举例来说富含亮氨酸、涵盖重复的 G 蛋白质萘特寡病态，如脂蛋白质特寡病态方面蛋白质（LRP）-5/6 特寡病态。RSPO基因混合或过表示可见于前列腺肿瘤、白血病、背部肿瘤、卵巢肿瘤和食管肿瘤之中。

015UCK2有效如此一来分功能

粪便胺-胞胺嘌呤 2（UCK2）是一种由设于线粒体 1q22-23.2 上 UCK2 基因UTF-的酵素，是能将粪便胺和胞胺官能团如此一来一乙酸粪便胺（UMP）和一乙酸胞胺（CMP）的酪氨酸核胺嘌呤，是酪氨酸核胺酸全盘制备种系统之中的行车酵素。另一种UCK 蛋白质 UCK1，与 UCK2 有着 70%的序列同源病态。UCK1 主要在骨骼肌、胸腔、骨脾和消化道等多种情况下药剂许多组织之中广泛表示，而 UCK2 只能在情况下人胎盘和乳头之中检测到，它们都可以催本土化剂粪便胺和胞胺官能团为单乙酸盐形式，在构如此一来 DNA 和 RNA 的酪氨酸核胺酸的生功用制备之中起不可或缺抑制作用。UCK2 对粪便胺和胞胺底功用的催本土化剂效率是 UCK1的 15～20 倍。研究成果声称，UCK1 基因表示程度和蛋白质质程度原则上与酵素活病态无关，而UCK2 表示程度与酪氨酸核胺酸类似功用的细胞会敏感病态方面，不太可能是 UCK1 催本土化剂活病态明显低于 UCK2 的主要原因。虽然粪便胺和胞胺是 UCK2 的生理底功用，但据证明它可以官能团其他核胺类似功用，并在疗程之中与此意味著不可或缺抑制作用。这种特病态可以使 UCK2 如此一来核胺前止痛（如环戊烯基胞胺）的不可或缺再造剂。虽然 UCK2 表示只能在情况下人胎盘和乳头之中检测到，但其调高在几种多种类改进型的肿瘤许多组织之中很罕见，如肝肿瘤许多组织、大肠肿瘤许多组织、在手膀胱肿瘤许多组织、脊脾母细胞会病变和白血病许多组织。因此，UCK2 被视为是乳肿瘤病人的止痛功用有效如此一来分和乳肿瘤预后的生功用标志功用。现在早已积极参与以 UCK2 酵素活病态为有效如此一来分的止痛功用用以骨脾病人的癌症试验。

END

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